Epilepsisyndromer med debut i  spedbarnsalder

Det finnes en rekke elektrokliniske epilepsisyndromer (samme debutalder, anfallstyper, EEG-funn, respons på behandling og prognose), spesielt i barnealderen. Her nevnes kort noen av de viktigste - inndelt etter når epilepsien debuterer.

De fleste anfall i nyfødtgruppen er akutte symptomatiske anfall, dvs. de er anfall begrenset til en akutt hendelse og ikke ledd i epilepsi. De omtales ikke i denne retningslinjen. Det henvises til nyfødtmedisinske retningslinjer og metodebøker.

Men det finnes også epilepsisyndromer som debuterer i spedbarnsalderen, både i form av selvbegrensende epilepsisyndromer og utviklingsmessige og epileptiske encefalopatier. Under er noen av disse beskrevet. Behandlingen omtales i behandlingskapittelet.

De utviklingsmessige og epileptiske encefalopatiene utgjør den alvorligste gruppen epilepsier og debuterer ofte i spedbarns- eller barnealder. De karakteriseres av terapiresistent epilepsi og utviklingsmessig stagnasjon eller tilbakegang .(1) Både den  underliggende årsaken og epilepsien bidrar til påvirkningen på utvikling.(1)

De enkelte tilstandene er sjeldne, men samlet utgjør utviklingsmessige og epileptiske encefalopatier opptil 7/10 av epilepsier som starter i første leveår og 1/4 av epilepsier i barnealder.(2) Gruppen omfatter flere definerte epilepsisyndromer og nesten halvparten av barna som starter med epilepsi i første leveår har et av disse syndromene.(2) 
Gruppen omfatter et økende antall sjeldne etiologi-spesifikke tilstander der mutasjoner i et gen (KCNQ2, CDKL5, PCDH19), metabolske tilstander (pyridoksinavhengig/pyridoksalfosfat mangel epilepsi, GLUT-1 mangel sykdom) eller strukturelle hjerneforandringer (hypothalamus hamartom, Sturge-Webers syndrom) gir et gjenkjennbart klinisk bilde hos de fleste med tilstanden.

Fire av de utviklingsmessige og epileptiske encefalopatiene med start i spedbarnsalder er:

Forekomst: Infantilt epileptisk spasme syndrom, tidligere West syndrom, er den vanligste utviklingsmessige og epileptiske encefalopatien i denne aldersgruppen og rammer ca 3 av 10.000 nyfødte.(2, 3) Tilstanden utgjør opptil ¼ av alle epilepsier som starter første leveår. (2, 3)

Kliniske karakteristika (3, 4): Tilstanden karakteriseres i typiske tilfeller av følgende triade:

• Debut ved 3-12 måneders alder (1-24 måneder) med:
• Anfall: Serier med epileptiske spasmer som er korte (<3sek) tilstivninger der barnet plutselig bøyer hodet, og strekker armer og ben frem
• Stopp eller tilbakegang av psykomotorisk utvikling
• EEG-funn: Høyspent kaotisk interiktalt EEG-bilde kalt hypsarrytmi, eventuelt multifokale eller fokale epileptiforme EEG-funn.

Diagnosen kan stilles og spasmebehandling startes ved infantile epileptiske spasmer selv om ikke alle 3 kriteriene er fullt oppfylt.

Årsaker(3): Hos ca 60 % påviser man en årsak, enten strukturell, genetisk eller metabolsk:
- Strukturelle årsaker påvises hos ½-3/4 og kan være medfødte (medfødte hjerneforandringer), eller ervervede etter skader i hjerne (infeksjoner, blødninger, infarkt, skade). 
- Genetiske årsaker påvises hos 4/10 og kan være del av sammensatte syndromer som ved Downs syndrom eller ARX eller nyoppståtte genetiske forandringer i en rekke forskjellige gener (CDKL5, STXBP1 med flere). En del har kombinert genetisk strukturell årsak som ved tuberøs sklerose (TSC1/2). 
- Ukjent årsak: Hos ca 40%.

-Utredning av etiologi bør inkludere MR caput og genetisk utredning og eventuelt metabolsk utredning.

Klinisk forløp(3): Anfallene kan ved debut være milde og kan da være vanskelig å oppdage eller mistolkes. Ved mistanke om tilstanden er det viktig at barna raskt henvises til nærmeste barneavdeling for klinisk og EEG-messig avklaring da tidlig og riktig behandling er viktig for anfalls- og utviklingsprognose. Ved debut kan utvikling og neurologi være normal, men ofte er det utviklingspåvirkning tilstede før debut. Ved debut ser man saktere utvikling, eventuelt tilbakegang. Det er viktig å undersøke for andre neurologiske eller medisinske funn som hud- eller øyefunn.

Prognose(3): De fleste utvikler med alder andre epilepsiformer med andre anfallstyper, som ofte er terapiresistente. Ca 1/5 utvikler Lennox-Gastauts syndrom.

Det er betydelig økt risiko for psykisk utviklingshemning og/eller autisme spekter forstyrrelser også der man får kontroll med spasmene. Underliggende årsak påvirker både anfalls- og utviklingsprognosen, som er best der årsaken er ukjent. Tidlig diagnose og behandling er viktig for prognosen. Disse barna skal derfor innlegges, utredes og behandles så raskt som mulig.

Forekomst: Dravet syndrom er en sjelden utviklingsmessig og epileptisk encefalopati som forekommer hos ca 5-6/100 000 barn.(5)

Kliniske karakteristika (3, 4):

• Debut ved 1-20 måneders alder, oftest ved 3-9 måneder
• Gjentatte fokale kloniske (hemikloniske) febrile og afebrile anfall, fokal til bilaterale tonisk-kloniske anfall og/eller generaliserte kloniske anfall
• Terapiresistent epilepsi med utviklingshemning

Klinisk forløp (3, 4): Før anfallsdebut og i første leveår oppfattes barna oftest å ha normal utvikling og neurologi. De første anfallene er som regel feberutløste kloniske anfall, ofte unilaterale eller asymmetriske, og langvarige. Ev. debuterer syndromet med febril status epileptikus.

Fra 1-5 års alder får de fleste barna i tillegg til de kloniske/hemikloniske/tonisk-kloniske anfallene, afebrile anfall og andre anfallstyper; myoklonier, atypiske absenser, atoniske, toniske, tonisk-kloniske, fokale anfall og/eller fokale til tonisk-kloniske anfall.

Anfallene er oftest terapiresistente og trigges ofte av feber, sykdom, vaksiner eller varme. Status epileptikus, både konvulsiv og non-konvulsiv, er vanlig frem til 5 års alder, hos noen også lenger.

Mellom 1-5 års alder ser man en avflatning, stopp eller tilbakegang i utvikling. De fleste utvikler etter hvert utviklingshemning av varierende grad, motoriske vansker (ataksi, pyramidale tegn, og/eller karakteristiske gangvansker), ev. også oppmerksomhets– og atferdsvansker. Søvnvansker og ernæringsvansker er heller ikke uvanlig.

I voksen alder er det nattlige GTK-anfall som er den vanligste anfallstypen, og andre typer anfall forekommer i mindre grad.

Anfall kan trigges av sykdom, fysisk aktivitet, endring i temperatur og fotisk stimulering. Dette er mest typisk i barnealder, men kan hos noen fortsette i voksen alder.

EEG- og MR funn (3, 4): Interiktalt EEG kan ved debut være normalt. Etter 2 års alder har nesten alle funn av interiktal epileptiform aktivitet (fokal, multifokal eller generalisert). Med alder påvirkes oftest bakgrunnsaktiviteten i EEG. Iktalt EEG er som ved de aktuelle anfallstypene.

MR caput er vanligvis normal ved debut.

Årsaker (3, 4): Tilstanden er genetisk betinget. En mutasjon i SCN1A genet (et natriumkanalgen) påvises hos >80%, oftest som en nyoppstått mutasjon.

Prognose (3): Anfallene er hos de aller fleste terapiresistente. De aller fleste får utviklingshemning i mild til alvorlig grad. Mange har i tillegg motoriske vansker, atferdsvansker, hyperaktivitet, søvnvansker og/eller autismespekter vansker. 

Mange utvikler karakteristiske feilstillinger i bena fra sen barnealder (crouch gait), noe som medfører en gradvis reduksjon i gangfunksjon. Noen utvikler med alder parkinsonistiske trekk. Mange har et begrenset ekspressivt språk.

Tilstanden er forbundet med en økt dødelighet, årsakene inkluderer SUDEP (Sudden Unexpected Death in Epilepsy)., status epileptikus, ulykker og infeksjoner. (5)

Dravets syndrom - Oslo universitetssykehus HF

Forekomst: Insidens 1/ 24000 nyfødte

Kliniske karakteristika:

• Anfall: 90% har epileptiske anfall, både fokale og generaliserte anfallstyper forekommer. Generaliserte anfall er vanligst; myoklonier, absenser, myoklon-atoniske eller generaliserte tonisk-kloniske anfall. Ved absenser med debut før 3 års alder, epilepsi og samtidig bevegelsesforstyrrelser, øye-hode blikk sakkader eller anfall utløst av faste bør tilstanden vurderes.
• Bevegelsesforstyrrelser: I tillegg til epileptiske anfall kan pasientene i spedbarnsalder ha karakteristiske øye-hode blikk sakkader. Hos eldre barn, ungdom og voksne forekommer en rekke ulike bevegelsesforstyrrelser, både kroniske og episodevise, særlig ved faste eller anstrengelse.
• Utviklingsforstyrrelser og motoriske vansker
• Interiktalt EEG er ofte normalt
• Diagnosen stilles ut fra klinikk forenlig med tilstanden og samtidig funn av enten patogene varianter i SLC2A1 genet og/eller funn av lav glukoseratio spinalvæske/blod hos fastende pasient

Årsaker og utredning: Genetiske mutasjoner i SLC2A1 genet. Tilstanden kan også påvises ved funn av lav ratio mellom glukosenivå i spinalvæske i forhold til plasma hos fastende pasient med symptomer forenlig med tilstanden.

Behandling: Ketogen diett. 

Prognose: Anfallene responderer ofte ikke på vanlige anfallsforebyggende medikamenter, men ved ketogen diett kan pasientene bli anfallsfrie og også få bedring av bevegelsesforstyrrelsene og andre symptomer ved sykdommen. Dietten regnes som livslang behandling. Prognosen er bedre hvis diett startes tidlig, tidlig diagnose og behandling er derfor viktig. Det er stort spenn i alvorlighetsgraden av tilstanden fra normal utvikling til utviklingshemning. De mest alvorlige variantene av sykdommen debuterer ofte tidligst. De fleste har varierende grad av påvirkning utvikling og språk. Epilepsien bedres ofte med økende alder, mens bevegelsesforstyrrelsene kan bli mer fremtredende.

GLUT1-mangelsykdom - Oslo universitetssykehus HF

Pyridoksinavhengig utviklingsmessig og epileptisk encefalopati

Dette er en gruppe genetisk-metabolske tilstander som rammer metabolismen av vitamin B6 (pyridoksin). Tilstandene debuterer vanligvis rett etter fødsel med encefalopati og anfall. Anfallene kontrolleres ikke med de vanlige medikamentene som gis ved epileptiske anfall, men pyridoksin og pyridoksal-5-fosfat gir anfallskontroll hos nesten alle. Det er derfor viktig å tenke på tilstanden og ved mistanke starte behandling med pyridoksin og ta prøver til utredning for dette. Pyridoksin bør ved mistanke startes før svar på utredning foreligger. 

Kliniske karakteristika:

• Debut: Vanligvis rett etter fødsel med encefalopati og anfall. 
• Anfall: Hyppige epileptiske anfall av varierende typer som ikke responderer på vanlig epilepsibehandling, men på pyridoksin, evt pyridoksal-5-fosfat. Det kan ofte ta noe tid (timer til dager er beskrevet) før effekten viser seg.
• EEG-funn: Før behandling kan man ofte se et burst-suppresion mønster, evt fokale/multifokale epileptiforme utbrudd på en for langsom bakgrunnsaktivitet. Ved behandling tilkommer en bedring, men det kan ta timer til dager før man ser normalisering av bakgrunnsaktivitet.

Årsaker og utredning: Det finnes flere genetiske årsaker til pyridoksinavhengig epilepsi, og varianter i ALDH7A1-genet er vanligst. Andre årsaker kan være varianter i PNPO-genet eller PLPBP-genet.  
 Biomarkører for ALDH7A1-defekt kan påvises i blod (ev. urin eller CSF) ved metabolsk screening (Analyseenhet for medfødte metabolske sykdommer, OUS Rikshospitalet). For de øvrige formene for pyridoksinavhengig epilepsi kan metabolsk screening ofte vise avvik som gir mistanke om tilstanden, men diagnosen ved disse formene må bekreftes ved genetisk undersøkelse.

MR caput er ved debut unormal hos over halvparten av pasientene, en rekke ulike typer forandringer er beskrevet. Blødninger, ødem i hvit substans, tynn corpus callosum og tromboser forekommer nokså hyppig.

Behandling og prognose: Med pyridoksinbehandling vil de fleste med pyridoksinavhengig epilepsi få anfallskontroll. Mens så å si alle med ALDH7A1-defekt har effekt av pyridoksinbehandling på anfallene, trenger cirka halvparten av pasientene med PNPO- og PLPBP-defekt behandling med pyridoksal-5-fosfat, som er den biologisk aktive formen for vitamin B6. Pyridoksin-/pyridoksal-5-fosfat-behandlingen er livslang. Pasienter med ALDH7A1-defekt behandles i tillegg med lysinredusert diett.

De fleste med tilstanden får påvirkning på utvikling, inkludert utviklingshemning, språkvansker og/eller motoriske vansker. I tillegg er ADHD, autistiske trekk, angst og depresjon beskrevet. Andre tilleggsvansker som søvn- og/eller ernæringsvansker kan også forekomme.

Pyridoksinavhengig epilepsi (PDE) - Oslo universitetssykehus HF

Ikke alle epilepsier i denne aldersgruppen er alvorlige livslange tilstander. Også i denne aldersgruppen forekommer selvbegrensende tilstander med spontant opphør av anfall. Slike tilstander utgjør mer enn 1/10 av epilepsier med start i første leveår.(2) Dette er tilstander som starter og oftest går i remisjon ved definerte aldre og oftest er de forbundet med generell normal utvikling. De forskjellige tilstandene skiller seg ved forskjeller i alder ved debut og opphør av anfall, anfallstyper og årsaker. 

Flere av dem er genetisk betinget og de kan enten være nedarvede (familiære) eller nyoppståtte. Familiehistorie er derfor viktig. Ved noen av dem finner man genetiske varianter i de samme genene som kan gi utviklingsmessige og epileptiske encefalopatier.

De fleste vokser av seg disse selvbegrensende tilstandene og kan slutte med epilepsimedisiner. Hvor lenge aktiv fase av tilstandene varer varierer mellom tilstandene og dermed varierer også hvor lenge man trenger behandling.

Gruppen selvbegrensende neonatale og infantile epilepsier omfatter:

• Tre fokale epilepsisyndromer:
  • Selvbegrensende neonatal epilepsi
  • Selvbegrensende infantil epilepsi
  • Selvbegrensende neonatal-infantil epilepsi
• Et generalisert epilepsisyndrom: Infantil myoklonus epilepsi
• Et kombinert fokalt og generalisert epilepsisyndrom: Genetisk epilepsi med feberkramper pluss

Forekomst: Over 1/10 barn med epilepsidebut i første leveår har en av disse tilstandene og dette er den største gruppen selvbegrensende epilepsier i spedbarnsalder. De skiller seg ved forskjeller i debutalder, remisjonsalder, anfallstyper og årsaker.

Dette er et spektrum av antatt genetiske epilepsiformer som forekommer i familier, men hvor uttrykksform og alvorlighetsgrad kan variere mellom familiemedlemmene (1,13-15). Noen har kun feberkramper med et noe atypisk forløp (oftest feberkramper > 6års alder), andre har i tillegg afebrile anfall, mens noen får mer alvorlige epilepsityper. Både generaliserte og fokale anfallstyper kan forekomme. Dravet syndrom er den alvorligste tilstanden i dette spekteret og hvis langvarige febrile fokal kloniske anfall forekommer før 15 måneders alder bør dette syndromet mistenkes (se omtale av Dravets syndrom). Som årsak er det funnet flere genetiske mutasjoner1234. Etter vanlige feberkramper er det vanligste kliniske bildet feberkrampe pluss tilstanden som omtales her:

Kliniske karakteristika:

• Familiehistorie for tilstanden
• Anfall: Feberkramper med debut 6-12 måneder, som kan fortsette utover 6 år, eventuelt debut før 6 måneder. Eventuelt utvikling av afebrile anfall. Anfallene kan være fokale og/eller generaliserte.
• Normal utvikling, nevrologi og billeddiagnostikk 

Etiologi: Som årsak er det funnet flere genetiske mutasjoner; oftest varianter i SCN1A (10%), men også andre varianter som koder for natrium, kalsium eller kalium kanaler, GABA-reseptor enheter eller STX1B.

Prognose: Anfallene responderer vanligvis på anfallsforebyggende behandling, men ikke alle trenger fast forebyggende behandling hvis de kun har enkelte typiske feberkramper. Prognosen er god hos de fleste som ikke har Dravet syndrom, med opphør av anfall før pubertet og normal utvikling og nevrologi.